彭洋 http://m.39.net/pf/a_9213495.html
周维林雪梅
医院麻醉科，四川大学出生缺陷及相关妇幼疾病教育部重点实验室，成都
国际麻醉学与复苏杂志,,42(02):-.
DOI：10./cma.j.cn-0602-
REVIEWARTICLES
近年来，越来越多的研究证实全身麻醉药对发育期的大脑存在毒性作用，全身麻醉药的暴露可能会引发发育期神经元的凋亡并导致长期认知功能障碍。Whitaker等对接受MRI扫描的25例年龄6个月~11岁的患者进行了60min左右的异氟醚麻醉后发现，这些患者血清中IL?1β显著增加，这表明儿童在单纯接受异氟醚的作用下即可出现全身炎症反应，而炎症反应正是目前发现的全身麻醉药神经毒性的机制之一。梅奥医学中心对例接受过2次及以上全身麻醉、例接受过1次全身麻醉、例未接受麻醉的3岁以内儿童进行了包括学习障碍、注意力缺陷/多动障碍以及团体管理能力和成就的测试。结果显示，多次的麻醉暴露与学习障碍和注意力缺陷/多动障碍的频率增加相关。婴幼儿或孕妇使用全身麻醉药和镇静药须谨慎，然而随着外科技术飞速发展，外科适应证不断扩大，越来越多的孕妇、婴幼儿、新生儿甚至是胎儿将在全身麻醉下进行手术治疗或检查，有些甚至需要长时间或反复多次暴露于麻醉之下。因此，防治全身麻醉药诱导的发育期神经毒性对于保证婴幼儿的健康成长十分重要。
1α2肾上腺素能受体激动剂
1.1 右美托咪定（dexmedetomidine,Dex）
Dex是高亲和力的α2肾上腺素能受体激动剂,因其良好的镇静、镇痛及交感阻滞作用，被广泛应用于临床麻醉和重症监护。越来越多的研究证明Dex能通过多种途径显著改善全身麻醉药的发育期神经毒性。①减轻神经细胞凋亡。Shan等发现，Dex预处理可减少促凋亡酶半胱氨酸?天冬氨酸蛋白酶?3（cysteinecontainingaspartatespecificprotease,caspase?3）的活化，下调淀粉样蛋白前体蛋白及脑衰反应调节蛋白2（collapsinresponsemediatorprotein2,CRMP2）和磷酸化CRMP2，减轻七氟醚诱导的神经细胞凋亡和轴索损伤，其作用与骨形态发生蛋白质?Sma和Mad相关蛋白信号通路的激活相关；Dex还可减轻丙泊酚对体外原代海马神经元的细胞毒性，其预处理可提高神经元生存力并减轻丙泊酚诱导的神经元凋亡，这与神经营养因子信号通路激活有关；Dex还可减轻氯胺酮引起的神经细胞凋亡和脑功能受损。②抑制神经炎症反应。有研究指出，Dex通过抑制Toll样受体2/NF?κB信号通路抑制炎性因子释放，减轻异氟醚暴露导致的神经炎症，改善神经元结构和活力并减轻空间学习和记忆障碍。③调节自噬和线粒体动力学。研究发现自噬和线粒体动力学异常参与了晚孕期七氟醚暴露诱导的后代神经毒性过程。Dex预处理可通过上调B淋巴细胞瘤?2（B?celllymphoma/leukemia?2,Bcl?2）的表达，下调增高的轻链3、p62、发动蛋白相关蛋白1（dynamin?relatedprotein1,DRP1）和Bcl?2相关X蛋白（Bcl?2relatedXprotein,Bax）的表达，改善子代神经损伤。
1.2 可乐定
可乐定在临床上主要用于治疗中、重度高血压。Guo等研究发现，可乐定可通过抑制NF?κB信号转导和促炎性细胞因子释放预防七氟醚引起的发育期神经毒性。
2中草药
2.1 牡荆素
牡荆素是牡荆叶和牡荆子提取的含黄酮类牡荆素天然化合物，具有活血化瘀、理气通脉及防癌抗肿瘤的功效。有研究证明，牡荆素可通过靶向miR?和AMP（adenosine5?monophosphate）依赖的蛋白激酶/糖原合成酶激酶?3途径减少PC?12凋亡及TNF?α、IL?6、活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）的释放，逆转异氟醚诱导的大鼠神经元凋亡和记忆障碍。
2.2 木犀草素
木犀草素是一种天然黄酮类化合物，具有多种药理活性，如消炎、抗过敏、降尿酸、抗肿瘤、抗菌、抗病毒等。Wang等研究发现，预注木犀草素可显著改善新生小鼠七氟醚暴露导致的空间学习和记忆缺陷，其作用机制可能是：①减少caspase?3、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶活化，减少细胞凋亡；②降低炎性细胞因子（IL?1β、IL?18和TNF?α）蛋白表达，抑制NF?κB/NOD样受体热蛋白结构域3途径，减轻炎性反应；③降低ROS和丙二醛含量，提高超氧化物歧化酶活性，减轻氧化应激损伤。
2.3 桦木酸
桦木酸是一种萃取自白桦树的五环三萜类化合物，具有抗肿瘤、抗病毒和抗炎活性。研究发现桦木酸可通过下调caspase?3与Fas/Fasl的表达，降低异氟醚诱导的新生小鼠神经系统中炎性细胞因子的浓度和氧化应激反应。
2.4 三七总皂苷
三七总皂苷主要活性成分为人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、三七皂苷R1。具有活血祛瘀、通脉活络的功效。目前研究发现，三七总皂苷通过刺激细胞增殖和抑制细胞凋亡来减弱七氟醚诱导的神经毒性，这些作用可能部分地通过激活蛋白激酶B（proteinkinaseB,Akt）信号转导途径介导。
2.5 白花丹醌
白花丹醌又称兰雪醌、白花丹精、矶松素，有显著抗菌及抗病毒作用，还有降血压、抗凝血及祛痰等多种生物活性。研究表明白花丹醌可以激活异氟醚暴露后下调的磷酸肌醇3?激酶（phosphatidylinositol3?kinase,PI3K）/Akt信号转导，有效抑制异氟醚诱导的神经元凋亡，从而发挥神经保护作用。
2.6 丹皮酚
丹皮酚是从中国的国花牡丹花的根皮中提取出来的一种中药材，具有镇痛、抗炎、解热和抑制变态反应的作用。研究发现，丹皮酚可通过调节组蛋白乙酰化和JNK/胞外信号调节激酶（extracellularsignal?regulatedkinase,ERK）1/ERK2/p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路，有效抑制异氟醚诱导的神经细胞凋亡并改善认知功能障碍。
2.7 丹参酮ⅡA
丹参酮ⅡA提取自中药丹参，其抗心绞痛功效显著且副作用小。研究指出，丹参酮ⅡA预处理可有效减轻新生大鼠反复七氟醚暴露造成的caspase?3活化，减少神经细胞凋亡；减少神经炎症介质IL?1β和IL?6，减轻神经炎症；缓解七氟醚引起的神经行为异常。
2.8 金雀异黄素
金雀异黄素是一种存在于豆科植物和齿状植物中的天然异黄酮化合物，是强力酪氨酸蛋白激酶抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。研究发现金雀异黄素可以减弱异氟醚诱导的神经毒性并改善受损的空间学习能力和记忆力。其作用机制为：①降低促凋亡因子［Bcl?2相关细胞死亡因子、Bax和活化的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶?3（cleavedcysteinylaspartatespecificproteinase?3,cleavedcaspase?3）］表达，并增加Bcl?2和B淋巴细胞瘤?XL表达，减轻海马细胞凋亡；②升高脑源性神经营养因子（brainderivedneurotrophicfactor,BDNF）、原肌球蛋白受体激酶B（tropomyosinreceptorkinase,TrkB）mRNA水平；③上调环磷酸腺苷（cyclicadenosinemonophosphate,cAMP）的水平以及cAMP效应元件结合蛋白（cAMP?responseelementbindingprotein,CREB）和TrkB的磷酸化，激活cAMP/CREB?BDNF?TrkB信号；④激活PI3K/Akt信号转导。
3保护性气体
3.1 氙气
Liu等在人神经干细胞衍生模型中发现发育过程中长时间的丙泊酚暴露会导致神经细胞凋亡增加以及β?微管蛋白阳性神经元的数量大大减少，亚临床的非麻醉浓度（33%）氙气与丙泊酚组合使用时，可以防止或改善与长时间麻醉暴露有关的神经毒性作用。Devroe等的一项临床试验发现在学龄前儿童中将50%~65%氙气和七氟醚1∶1联合使用是安全、可行的，并有利于血流动力学管理。
3.2 氢气
近期研究发现氢气与七氟醚复合给药时，氢气通过抑制NF?κB的磷酸化和核易位，减少了IL?1β、IL?6和TNF?α的产生，减轻神经细胞炎症反应，有效改善了七氟醚诱导的认知障碍。
4细胞周期相关酶抑制剂
4.1 雷帕霉素
雷帕霉素是一种新型大环内酯类免疫抑制剂，可阻断包括丝氨酸/苏氨酸激酶在内的多种信号转导通路。最新研究发现雷帕霉素预处理可以防止全身麻醉药诱导的发育期小鼠哺乳动物雷帕霉素靶蛋白磷酸化，还可以增加线粒体呼吸作用和雄性依赖性兴奋性突触传递，对神经细胞产生保护作用。
4.2 沉默信息调节因子2（silentinformationregulator2,SIRT2）抑制剂AK7
SIRT2是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖性蛋白去乙酰化酶的成员，在炎症调节中起着病理作用。有研究表明出生后7~9d的大鼠多次暴露于七氟醚可导致海马区SITR2表达上调，SIRT2抑制剂AK7预处理可逆转七氟醚引起的海马依赖性认知障碍。此外，AK7给药减轻了七氟醚引起的神经炎症和小胶质细胞活化，同时抑制了小胶质细胞中M1相关促炎因子的表达，增加了M2相关抗炎因子的表达。
4.3 细胞周期蛋白依赖性激酶5抑制剂Roscovitine
以往研究已证明Roscovitine可减少全身麻醉药诱导的神经细胞凋亡，Yang等发现其保护作用与抑制细胞周期蛋白依赖性激酶5激活后SIRT2表达增加所介导的自噬恢复相关。
4.4 异羟肟酸（suberoylanilidehydroxamicacid,SAHA）
研究发现，妊娠后期七氟醚暴露会损害后代大鼠的学习和记忆力，上调组蛋白脱乙酰酶2表达，并以时间依赖性方式下调后代海马中CREB和NMDA受体2亚基BmRNA和蛋白的表达。组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA可以有效减轻这些损害。孕期大鼠输注丙泊酚会导致后代学习和记忆受损，增加SAHA可逆转这种变化，研究结果表明SAHA可能对丙泊酚引起的神经毒性有治疗作用。
4.5 蛋白酪氨酸磷酸酶1B（proteintyrosinephosphatase?1B，PTP1B）抑制剂PTP1B?IN?1
研究发现内质网应激参与七氟醚诱导的发育期神经毒性，PTP1B存在于内质网中，可以通过未折叠蛋白反应通路调节内质网稳态。在用2.3%七氟醚处理6h的7日龄小鼠模型中发现，提前30min腹腔注射5mg/kgPTP1B?IN?1可通过抑制PTP1B：①下调蛋白激酶R样内质网激酶和真核起始因子2B磷酸化，抑制内质网应激活化；②减少caspase?3活化；③下调NF?κB和TNF?α的表达，减轻炎症反应；④增加突触素、活性调节的细胞骨架蛋白和TrkB的表达，减少海马中神经元树突棘丢失，减轻七氟醚造成的神经变性，最终改善认知功能。
4.6 磷酸二酯酶4抑制剂罗氟司特
罗氟司特可促进cAMP的释放并下调磷酸二酯酶4的蛋白表达。利用从出生后18d大鼠分离的海马神经元研究发现，单独使用罗氟司特，不会影响海马神经元的活力和凋亡。然而，罗氟司特与七氟醚合用增加了七氟醚损伤神经元的细胞活力并减少了细胞凋亡。此外，罗氟司特可以恢复七氟醚引起的丝裂原活化蛋白激酶（mitogenextracellularkinase,MEK）/ERK途径的失活。
4.7 线粒体分裂抑制剂?1
异氟醚可以引起发育期神经细胞的线粒体融合和裂变失衡，造成突触蛋白的丢失以及长期的认知缺陷，这种失衡与DRP1的激活密切相关。线粒体分裂抑制剂?1预处理不仅可以防止DRP1依赖性的过度线粒体裂变，减轻神经细胞凋亡和突触损伤，还抑制了海马中细胞色素C的释放，抑制caspase?9和caspase?3的激活，并改善长期认知功能。
5抗氧化剂
5.1 辅酶Q10
辅酶Q10是一种脂溶性抗氧化剂，可通过减轻七氟醚诱导的线粒体功能障碍，减少三磷酸腺苷和突触功能障碍来减少七氟醚诱导的认知缺陷。由于线粒体损伤，丙泊酚暴露会引起神经细胞损伤。辅酶Q10增强细胞对丙泊酚毒性的抵抗力。
5.2 硫辛酸
α?硫辛酸是一种抗氧化剂，对多种细胞、组织具有保护作用，可以抵抗由地氟醚暴露引起的神经毒性。硫辛酸对经地氟醚处理的海马神经元具有很强的抗凋亡作用，这是由caspase?3依赖性途径和NF?κB信号转导介导的。
5.3 Elamipretide（SS?31）
SS?31是一种靶向作用于线粒体内膜的多肽，是心磷脂过氧化物酶抑制剂。研究发现早期接触异氟醚会引起海马中显著的ROS积累、线粒体变形及神经元凋亡。损伤的发生最终导致发育中大鼠的长期认知缺陷。SS?31预处理不仅提供抗氧化应激和线粒体损伤的保护作用，而且还减轻了异氟醚引起的认知功能障碍。
6其他具有神经保护作用的药物
6.1 血红素
血红素，又称氯化血红素、氯高铁血红素，可以预防由自由基引起的损伤，降低兴奋性氨基酸的毒性，并起到保护重要脏器免受缺氧/缺血性损伤的作用。已有研究显示血红素可通过抑制PI3K/Akt途径凋亡并增加抗氧化酶表达，减少氧化损伤，从而在麻醉诱导神经毒性中起保护作用。研究还发现，血红素可减少新生大鼠神经细胞凋亡，改善线粒体动力学，防止七氟醚引起的认知缺陷。这种神经保护作用可以通过增加神经球蛋白表达实现。神经球蛋白可以通过低氧诱导因子?1α信号通路抑制细胞凋亡、增加神经元数量来改善七氟醚暴露引起的神经元损伤。
6.2 硫氢化钠（NaHS）
硫化氢（H2S）广泛存在于哺乳动物体内，具有重要的细胞保护作用。在中枢神经系统，内源性H2S可增强NMDA受体介导的神经反应，调节突触活动，影响海马长时程增强，调节细胞内钙的水平。有研究发现H2S供体NaHS可抑制caspase?3活化，减轻异氟醚暴露的海马和大脑皮质的神经凋亡，改善认知功能障碍。
6.3 胰岛素
Li等将出生后7d的小鼠长时间暴露于七氟醚前进行了鼻内滴注胰岛素的预处理，发现胰岛素有效阻止了七氟醚诱导的突触后致密蛋白95降低和cleavedcaspase?3升高，抑制神经细胞凋亡及稳定突触超微结构，并改善长期认知功能障碍。
6.4 二甲双胍
研究发现，二甲双胍可以通过激活ERK1/2磷酸化来减少七氟醚诱导的神经元凋亡。
6.5 辛伐他汀
辛伐他汀为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，临床用于治疗高胆固醇血症、冠状动脉粥样硬化性心脏病。研究发现辛伐他汀可通过降低caspase?3，增加磷酸化Akt和磷酸化糖原合成酶激酶?3的表达，改善出生7d大鼠幼崽异氟醚暴露后神经元损伤和认知缺陷。
6.6 神经生长因子（nervegrowthfactor,NGF）
NGF在外周和中枢神经系统神经元的发育、分化和存活中起关键作用，可减轻丙泊酚诱导的海马神经元凋亡，这种作用是Rac1依赖性的。
6.7 组胺H3受体拮抗剂Clobenpropit
Clobenpropit通过激活PI3K/Akt途径，抑制caspase?3活化和下调Bax/Bcl?2的比例，减轻丙泊酚诱导的神经细胞凋亡。
6.8 瑞芬太尼
瑞芬太尼是目前临床常用的阿片类镇痛药之一，常与吸入麻醉药联合用于麻醉维持。有研究指出瑞芬太尼的使用不会在任何脑部引起明显的神经元凋亡，并且输注10μg·kg?1·h?1瑞芬太尼可减少异氟醚诱导的海马细胞凋亡。
7非药物性保护措施
低氧预处理是指机体预先经过反复多次短暂的低氧，再恢复其正常氧状态的过程，以提高机体对缺氧的耐受，防止后续致命打击造成的损害。研究指出低氧预处理可上调Bcl?2，降低Bax和caspase?3的表达，减少线粒体损伤，促进葡萄糖向神经细胞的转运，增加ATP含量，从而预防丙泊酚引起的神经细胞凋亡。
8无发育期神经毒性的新型麻醉剂的研究
（3b,5b,17b）?3?hydroxyandrostane?17?
carbonitrile（3β?OH）是一种神经活性类固醇类似物。Atluri等发现，3β?OH的催眠镇静作用与氯胺酮相当，但与氯胺酮不同的是，使用与氯胺酮等效剂量的3β?OH作用于新生幼鼠不会引起明显的发育期神经凋亡或认知发育损害。3β?OH阻断T型钙通道并在催眠相关的脑浓度下于突触前抑制突触传递，但它对γ?氨基丁酸A或谷氨酸门控离子通道无直接影响。
由于临床研究的局限性，目前关于全身麻醉药的发育期神经毒性及干预药物的研究主要集中在基础实验，关于机制的研究还比较浅显。动物实验结果提示，全身麻醉药引起的神经毒性作用可通过Dex、中药、神经生长因子等药物来减少细胞凋亡、降低炎症反应并最终达到减轻神经毒性的作用。在今后的研究中，可以探讨其在婴幼儿麻醉中的常规应用，以达到减轻神经毒性的作用。中药成分的治疗有一定的疗效，但是鉴于中药的复杂成分，要提炼出真正有效的部分，还需要药理学相关的大量研究筛选。麻醉过程中的氧疗是一种简单易实施的治疗措施，可以推广使用。而新型麻醉剂的研发更是为根本上解决神经损害提供了可能，只是新药的研发需要经历漫长而严谨的实验过程。无论任何一种治疗，都需要基础和临床研究反复论证，而靶向药物治疗则还需要今后更多的研究确定其疗效。在目前全身麻醉药神经毒性研究还比较局限、诸多机制尚不明了的情况下，我们建议对于婴幼儿的全身麻醉应当慎重，尽可能地减少麻醉的暴露时间，并采取相应保护措施，最大程度地减轻麻醉带来的不良影响。
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