弥漫型胆管癌临床病理学特征及外科治疗
吴志勇
中国实用外科杂志Vol.36(1):51-54
摘要
胆管癌分为肝内、肝门、远端及弥漫型四种。弥漫型胆管癌是指肿瘤浸润较广泛或浸润全部肝外胆管，有两种类型，即浅表扩散性和弥漫浸润性。浅表扩散是指胆管癌从主瘤灶沿黏膜扩散20mm者，常见于胆管乳头状癌及其他分化好的腺癌中，恶性程度较低，预后较好。弥漫浸润是指胆管癌累及从肝门至远端的全部肝外胆管，病理学分期晚，预后差。应用MRI、多层螺旋CT以及胆管镜等检查，大多数病人可准确诊断胆管癌的大体类型及胆管累及的程度，特别是在浅表扩散性胆管癌中明确胆管黏膜累及的范围至关重要，这有助于设计精准的手术方案。弥漫型胆管癌需行包括大范围肝切除的肝胰十二指肠切除术者，术前大多需行胆道引流和门静脉栓塞，以增加手术的安全性及防止术后发生肝功能衰竭。
关键词
胆管癌；浅表扩散；弥漫浸润；胆管乳头状癌；肝胰十二指肠切除术
中图分类号：R6文献标志码：A
胆管癌包括肝内、肝门及远端胆管癌。肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）在年前后才逐渐被国内学者广泛接受归入胆道肿瘤系统中，而此前无论是教科书或专著均将其放在原发性肝癌中叙述，即胆管细胞性肝癌［1］。最近，有学者提出了弥漫型胆管癌（diffusecholangiocarcinoma，DCC）的概念［2-5］。DCC是指肿瘤浸润较广泛或浸润全部肝外胆管。这种分类在日本文献中常见，欧美文献中少见，而国内文献则未见相关详细报道。
DCC分两种。一种是肿瘤在胆管壁内纵向扩散，浸润胆管壁全层或胆管外结缔组织，即弥漫浸润性胆管癌（diffuseinfiltratingcholangiocarcinoma，DICC），在扁平或结节浸润型癌中常见；另一种是浅表扩散性胆管癌（superficialspreadingcholangiocarcinoma，SSCC），浅表扩散的定义是从主瘤灶沿黏膜扩散20mm，在乳头状腺癌及高分化管状腺癌中常见［3-4，6］。
1弥漫型胆管癌的临床病理学特征
胆管癌大体分为乳头状癌、结节状癌和浸润形癌。DICC的病理学学特征与生物学行为与上述分类中的结节状、浸润形癌等一致，病理学分期晚，预后差。而本文则重点讨论SSCC的临床病理学特征。SSCC在胆管乳头状癌（papillarycholangiocarcinoma，PCC）中最常见，恶性程度较低，预后较好。其病理学特点镜下为病变从主瘤灶沿黏膜扩散20mm，黏膜下层罕见炎症细胞浸润和纤维化。肉眼观察，淡红色细颗粒状黏膜是其特征性表现。
Igami等［6］分析手术治疗例胆管癌临床资料，胆管癌的大体分型是乳头状86例，结节状例，浸润型例。例中69例（14.6%）为SSCC。其中乳头状40例，结节状19例，浸润型10例。在组织学上，乳头状腺癌占13.0%，高、中、低分化分别为26.1%、52.2%和8.7%。黏膜扩散长度为（54±19）mm，SSCC在组织学上以乳头状腺癌及高分化腺癌更常见。与例非浅表扩散性癌（NSSCC）比较，SSCC的淋巴结、血管及神经浸润均显著减少，肿瘤分期较早。在SSCC行肝胰十二指肠切除术（hepatopancreatoduodenectomy，HPD）占37.7%（26/69例），NSSCC为6.2%（25/例）。SSCC胆管近切缘阳性者为18.8%（均为原位癌），较NSSCC（11.9%）高，但差异无统计学意义。SSCC的5年和10年存活率分别为48.8%和19.6%，显著地高于NSSCC的26.8%和16.6%。作者分析浸润性癌中切缘阳性者的5年存活率为10.8%，显著低于切缘阴性者（32.0%）。但是在SSCC中，胆管切缘阳性（原位癌）与阴性相比，5年存活率无明显差异。
Okamoto等［7］分析肝外PCC的临床病理学特征及外科治疗的意义。在例胆管癌手术中乳头状癌15例（14%），其中7例为非浸润性癌，8例为浸润性癌，15例中8例为SSCC（黏膜扩散平均长度为37.8mm）。4例为同时性多中心起源，3例为异时性多中心起源，7例中3例存在胰胆管合流异常伴先天性胆管囊状扩张。手术方式为肝切除、胰十二指肠切除及HPD（4例），5年存活率60%。作者据此认为乳头状癌具有浅表扩散和潜在的多中心起源的特性。积极手术治疗可有明显的生存获益。多中心起源除特别注意胆胰管合流异常外还需注意共同通路过长者。
SSCC切缘虽是原位癌残留，出现复发的临床表现需时较长，但可发展为浸润性癌。Sasaki等［8］报道1例45岁男性病人，因胆管中段癌在9年前行胰十二指肠切除术，术中切缘冰冻切片阴性，石蜡病理学检查示黏膜内原位癌残留，术后9年出现黄疸，再手术行右半肝加尾状叶切除，病理学检查结果为中分化浸润性癌，侵犯神经（第一次手术时不存在），术后14个月发现腹主动脉旁淋巴结转移，30个月死于癌症。Nakanishi等［9］报道1例67岁女性病人，12年前因SSCC（乳头状）行胆管切除、肝管空肠Roux-en-Y吻合术。此次病人因腹痛入院，内镜发现十二指肠中段肿瘤（活检病理学检查结果为腺癌），遂行胰十二指肠切除术，发现整个远端胆管内充满乳头状腺癌并浸润十二指肠和胰腺。病人术后1年死于肝转移引起的阻塞性黄疸和胆管炎。因此，他们提出尽一切可能明确SSCC的扩散范围，包括术中活检及应用胆道镜，以获切缘阴性，同时术后需长期密切随访。
Onoe等［10］对胆管乳头状瘤（intraductalpapillaryneoplasmofthebileduct，IPNB）分层分析与预后的关系。在单中心手术治疗的例胆管癌中例（28.6%）为PCC，其中病理学诊断乳头状腺癌40例、黏液腺癌13例、管状腺癌例。根据PCC肿瘤浸润成分占肿瘤体积的比例分为4组：无浸润（PCC-1，n=14）；≤10%（PCC-2，n=32）；11%~50%（PCC-3，n=60）；和＞50%（PCC-4，n=78），另外例为非PCC（NPCC）。结果发现在NPCC中肿瘤浸润超过胆管壁及淋巴结转移更常见；PCC的5年存活率55%，显著高于NPCC的35%；PCC-4与NPCC比较，两者的临床病理学特征类似，且5年存活率无明显差异。但是，PCC-4与其他3组PCC比较，5年存活率显著降低。因此，随着肿瘤浸润成分的增加，PCC的存活率降低。肿瘤浸润成分50%表明预后不良。同时，作者还发现大多数黏液性腺癌表达MUC2，且与肿瘤浸润成分增加有关，预后较乳头状腺癌差。
需要指出的是，Onoe等［10］将IPNB全部视为恶性，没有良性和交界性肿瘤。这与Rocha等［11］、Zen等［12］报道类似，绝大多数IPNB是恶性的或原位癌。但是在我国约半数是良性或交界性肿瘤［13］。最近王幸等［14］分析胆管内乳头状黏液性肿瘤的临床病理学特征，11例中6例恶性，其中1例为浸润性癌。7例有胆管结石，1例伴肝血吸虫病。年WHO将IPNB分为低级别上皮内瘤和浸润性癌两类［15］。
总之，SSCC主要发生在PCC中，少数发生在分化较好的结节状、浸润型癌。SSCC恶性程度较低，预后较好，应积极手术治疗。手术时应特别注意确保胆管切缘阴性。
2弥漫型胆管癌的诊断
过去，我们重视胆管癌的影像学诊断和可切除性评估。除此之外，现在要求影像学对肿瘤大体类型及其在胆管内扩展的范围作出诊断，这在SSCC的治疗中特别重要。胆管癌的大体类型在肝内外胆管中并不完全相同。在ICC有肿块型、胆管周围浸润型及胆管内生长型。此外，尚有以肿块为主的不同类型结合的混合型［1，16-17］，其中以肿块型最常见。在肝外胆管癌中肝门部以结节硬化型为主，中段胆管以结节型为多见，乳头状癌为一特殊类型［17］。Nakanuma等［18］详细阐述了PCC的临床病理学特点，分型中增加了SSCC。Lim等［19］总结了各种类型胆管癌的影像学特征，有助于外科医生制定更精准的手术方案。
影像学鉴别胆管内生长型癌（大多为乳头状癌）与结节状癌，以及癌肿在胆管内扩展的范围仍是严峻的挑战。Kim等［20］用增强MR+MRCP，分析19例胆管内生长型癌与20例结节状癌的影像学表现，结果发现乳头状或不规则息肉形状、荷瘤段胆管不收缩，平衡期肿瘤较肝脏密度低、肿瘤异质性、肿瘤上下胆管扩张以及肿瘤段胆管不扩张等6个影像学特征中具有至少2项，诊断胆管内生长型癌的敏感度和特异度分别为95%和70%。
传统用经皮经肝胆道引流（percutaneoustranshepaticbiliarydrainage，PTBD）或内镜鼻胆管引流（endoscopicnaso-biliarydrainage，ENBD）使黄疸消退后的胆道造影是评估胆管解剖和胆管癌范围的金标准。Senda等［21］提倡用多排螺旋CT（MDCT）评估胆管癌沿胆管纵向扩展的范围，研究了73例胆管癌的CT表现与病理学检查结果比较，发现33例CT示肿瘤低密度者，均不能确定肿瘤两侧正常及增厚的胆管壁，在40例CT示肿瘤强化病人，评估肿瘤近侧缘准确率达76%，肿瘤远侧缘的准确率为82%。作者认为胆管造影显示胆管狭窄是肿瘤浸润胆管的间接征象，而MDCT可显示增厚的胆管壁，提供癌症累及胆管的直接信息。
影像学研究最困难的是SSCC近远端的扩散范围难以确定。当胆道造影疑为SSCC或良恶性鉴别困难时可用经皮经肝胆道镜（percutaneoustranshepaticcholangioscopy，PTCS）［6］。有作者在69例SSCC中应用PTCS50例（72.5%），而例NSSCC中应用例（31.3%）。应用PTCS显示乳头状肿瘤主病灶，以及病灶上下的颗粒状黏膜，扩展至左右肝管。此外，在某些点可以看到细颗粒和粗颗粒。同时可取活检标本［22-23］。年以后PTCS已很少应用，原因是：（1）费时、有一定创伤，且有可能导致癌细胞种植。（2）切缘原位癌残留不影响存活率（笔者不能同意，因为最终会复发且可变为浸润性癌，影响生存）。（3）现已有经十二指肠乳头内镜活检或经口胆道镜检查［6］。
术前详细的影像学研究和胆道镜检查，在大多数病人能被准确诊断胆管癌类型及累及胆管的范围。在SSCC中明确胆管黏膜累及的范围至关重要，这对设计手术方案、提高手术治疗效果极有帮助。
3弥漫型胆管癌的外科治疗
手术是惟一能治愈胆管癌的方法。SSCC的手术方法包括大范围肝切除，如左右半肝、左右三叶并加尾状叶切除，胆管切除，胰十二指肠切除术等。约26.6%~37.7%的SSCC病人需行HPD［6-7］，对于广泛累及整个肝外胆管的弥漫型胆管癌，只有行HPD才能获根治性切除［5］。胆管无瘤切缘≥5mm才能防止吻合口复发。
日本学者应用HPD治疗SSCC5年存活率在40%~60%之间［6-7，16，24］。文献［5］报道了世界上最大宗HPD手术例数。年报道了85例经验，年增至93例［25］。术前胆道引流91例（97.8%），其中PTBD56例，ENBD32例，支架3例。门静脉栓塞（portalveinembolization，PVE）67例（67/85，78.8%）。肝切除包括右半肝切除57例、左三叶切除14例、左半肝切除13例、右三叶切除3例、其他肝切除6例，大范围肝切除共87例（87/93，93.5%）。血管切除35例（35/93，37.6%），其中门静脉切除24例、肝动脉切除4例、门静脉肝动脉同时切除7例（Hapato-ligamento-pancreato-duodenectomy，HLPD）。手术时间~（±）min，术中出血（±）mL。术后发生胰漏67例（67/93，72%），其中A级1例，B级58例，C级8例；肝功能衰竭10例。术后因并发症死亡2例，1例术后54d空肠穿孔，1例术后第1天门静脉血栓形成，2例再手术后均死于多器官功能衰竭。91例出院时情况良好。93例的3、5和10年存活率分别为54.4%、40.0%和30.0%。67例pM0行R0切除者5、10年存活率分别为62.0%和52.7%。10例pM1病人，包括腹主动脉旁淋巴结转移4例、孤立肝转移4例及局部腹膜播散2例，HPD术后中位生存期6.9个月，与肿瘤不能切除者比较差异无统计学意义。因此，即使病灶局限的M1也是HPD的禁忌证。笔者之所以详细叙述其手术及结果，因为这实在太令人震撼，从中可以得到许多启示。
文献［26］报道1例中段胆管癌累及十二指肠行腹腔镜胰十二指肠切除术，胆管上切缘两次冰冻病理学检查切片阳性，遂加行腹腔镜右半肝切除，这是世界上首例腹腔镜HPD。笔者曾为1例胆红素正常，胰头肿块（胰管不扩张）病人行胰十二指肠切除术时发现胆管管腔细、壁厚，中段胆管冰冻病理学检查切片显示胆管黏膜少量癌细胞、胆管壁及周围有癌浸润，一直延伸至右肝管，并在肝门右侧有约3cm肿块（术前CT、MRI均未明显显示）。因此，在完成胰十二指肠切除术后行右半肝切除。病理学检查诊断腺癌，但不能区分是来自胆管还是胰腺，笔者推测是肝门胆管癌扩散至胆管中段，并转移至胰头。
HPD适应证［5］：（1）肿瘤弥漫浸润全部肝外胆管。（2）肝门胆管癌伴胰头区域融合成团的淋巴结转移。（3）肝门胆管癌向下浅表扩散。（4）远端胆管癌向上浅表扩散。
HPD术前处理［5，27］：（1）MDCT用于术前分期和评估胆管浸润范围（.2）用PTBD或ENBD行保留侧肝脏胆道引流，近年渐倾向于ENBD。（3）估计肝切除60%时，为增加保留肝脏体积，待胆红素降至85umol/L时行PVE，2~3周后手术。
HPD手术顺序［5］：（1）首先行胰十二指肠切除术。（2）沿肝十二指肠韧带向上清扫脂肪淋巴组织。（3）游离同侧半肝和尾状叶。（4）沿肝静脉切肝。（5）最后切断肝内胆管。在这过程中，如有血管浸润需切除重建。
HPD由于技术要求高，并发症发生率高，因此，其合理性受到西方国家学者的质疑［2］。但是，日本学者认为虽然并发症较多但病死率较低，在选择的病人可获长期生存的机会。因此，肝胆外科医生对弥漫型胆管癌累及整个肝外胆管者应把HPD作为继肝切除、胆管切除、胰十二指肠切除后的第4种标准手术［5］。我们认为，肝胆外科医生只有能达到知识、技术、经验的完美结合，并对行肝动脉（包括左右肝动脉分支）和门静脉切除重建的HPD十分自信时才能将其作为标准手术。
4结语
弥漫型胆管癌分为具有不同病理学特征和生物学行为的两种类型，即浅表扩散性和弥漫浸润性。前者多由胆管乳头状癌及其他分化好的腺癌引起，预后较好。术前准确诊断胆管癌的大体类型及胆管累及的范围，有助于设计精准的手术方案。弥漫型胆管癌需行包括大范围肝切除的HPD者，术前大多需行胆道引流和PVE，以增加手术的安全性及防止术后发生肝功能衰竭。
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